李鹏++++++朱军
[摘要] 基质金属蛋白酶（MMPs）是人体内一组降解细胞外基质的要害酶。MMP-19作为MMPs的一个亚型，其在按捺血管内皮细胞搬迁和血管增殖、别离与细胞外基质结合的血管内皮成长因子亚群、调控相关信号通路中起重要效果。经过讨论MMP-19的两层效果与肿瘤医治、预后和其他细胞因子的联系，以标明其与肿瘤的相关性。
[要害词] 基质金属蛋白酶-19；血管内皮成长因子；信号通路
[中图分类号] R730.23 [文献标识码] B [文章编号] 1674-4721（2014）02（b）-0188-03
据文献报导，我国脑胶质瘤年发病率为3～6/10万，年逝世人数达3万。脑胶质瘤难以彻底切除，对放化疗不灵敏，非常简单复发，化学药物和一般抗肿瘤中药因血-脑脊液屏障等要素影响，效果也不抱负，因而脑胶质瘤至今仍是全身肿瘤中预后最差的。跟着分子生物学和基因医治的开展，现在对胶质瘤发作和开展进程的机制有了更深化的研讨，尤其是胶质瘤细胞血管生成、细胞黏赞同增殖、信号通道等的调控是研讨的热点话题。MMP-19归于基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）的成员之一，最早从一个本身免疫性类风湿关节炎患者中别离得到，随后在胎盘、胰腺、肺、卵巢、乳腺、健康的表皮等正常安排中被连续发现。MMP-19不只具有大大都MMPs宗族中降解细胞外基质（extracellular matrix，ECM）如胶原蛋白Ⅳ、明胶、纤维连接蛋白、集合蛋白聚糖等的效果，并且在肿瘤血管生成、癌细胞成长搬运进程中起负调理效果，其既能显着按捺人微血管内皮细胞增殖而削减毛细血管样结构生成，又能别离与ECM结合的血管内皮成长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）亚群，以削弱ECM参加重生血管的效果，这与大都MMPs介导的功用不同。
1 MMPs概述
MMPs是由体内多种安排和肿瘤细胞发作的蛋白水解酶，简直能降解ECM中的各种蛋白成分，损坏肿瘤细胞侵袭的安排学屏障，在肿瘤侵袭搬运中起要害效果，然后使其在肿瘤滋润搬运中的效果日益受到注重。依据分子结构，MMPs可分为8类；依据结构特色及效果底物，MMPs又可分为6类。①胶原酶：MMP-1、MMP-8和MMP-13，对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原，Ⅵ、Ⅸ原纤维胶原及蛋白多糖有降解效果；②明胶酶：MMP-2和MMP-9，对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ明胶，Ⅳ、Ⅴ、Ⅹ胶原，弹力蛋白，纤维结合蛋白及层粘连蛋白有降解效果；③间质溶解素：MMP-3、MMP-10、MMP-11；④基质裂解素：MMP-7和MMP-26；⑤模型MMPs：MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25；⑥其他MMPs：MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-23、MMP-28，其间MMP-12、MMP-19又称为基弹性蛋白酶[1]，MMP-12可降解Ⅵ型胶原、明胶、其他细胞膜基质蛋白及纤溶酶原；MMP-19可降解明胶、纤维结合蛋白、集合蛋白聚糖；MMP-28是MMPs宗族的新成员，2001年被初次成功克隆并判定[2]，是第一个从人皮肤角化细胞中克隆出来，因而又被称为上皮水解素，与其他已知的MMPs的同源性很低，但与MMP-19有39%的同源性，故以为MMP-28归于MMP-19亚族[2]。
2 MMPs在肿瘤侵袭和搬运中的效果
2.1 降解ECM
ECM是由一些多糖、蛋白或蛋白聚糖构成的在细胞外表或细胞间的大分子物质，其间基底膜（basement membrane，BM）是肿瘤搬运的首要屏障，肿瘤细胞首要与BM外表的相关受体结合，然后排泄降解酶降解BM和ECM，最终使肿瘤细胞打破ECM侵略血管、淋巴管、异位安排和器官向周围成长。
2.2 MMPs与肿瘤血管重生
MMPs降解ECM的进程可分为BM的降解、内皮细胞的搬迁和增殖、重生血管的生成和ECM的滋润等。许多研讨标明，MMPs有促进血管重生的效果，还可进步血管活性因子和许多细胞因子的效果，参加毛细血管的构成，这些因子包含VEGF、碱性成纤维细胞成长因子、转化成长因子、肝细胞成长因子等。
2.3 MMPs与细胞黏赞同增殖
原发肿瘤成长是肿瘤侵袭和搬运的条件，MMPs经过许多办法促进肿瘤细胞的增殖[3]。MMPs经过调理细胞因子的生物利费用，开释并激活结合于细胞外表或部分ECM的成长因子，然后直接调理细胞增殖[4]；MMPs对ECM的改建可直接调控细胞增殖，在含有胶原的三维培育体系中，MT1-MMP的高表达可经过对细胞周围ECM的降解效果显着加速肿瘤细胞的成长扩增[5]。细胞黏附分子是介导细胞与细胞、细胞与ECM彼此黏附效果的分子，其可调整MMPs在细胞侵袭部位的表达。MMPs不只可降解ECM，使细胞间的正常结构失掉支撑效果，还可改动细胞黏附因子的信号通路，使黏附分子表达削减、肿瘤间的黏附力削弱，继而肿瘤细胞得以别离并进入ECM，最终经过破损的BM而进入脉管体系引起细胞的侵袭和搬运。
3 MMP-19
3.1 MMP-19概述
MMP-19是最近发现的MMPs家庭成员，其参加降解各种组件的ECM。人类MMP-19和小鼠同源基因（人类：U37791，小鼠：AF153199）保存可溶性的MMPs宗族成员的一起域安排，但其也包含几个显着的特色，包含在催化范畴刺进一个共同的半胱氨酸，改动延时动机，一个共同的oligoglutamate刺进在铰链区和一个C-结尾尾巴[6-7]。从人类肝cDNA库中克隆的新MMPs成员，孤立的cDNA包含一个508个氨基酸多肽的开放阅读框编码，被暂时称为MMP-19，其结构特征包含一个信号序列，有必要与半胱氨酸残prodomain保护推迟这些酶激活轨道与锌绑定结构，与血液结合素一个COOH-terminal片段序列类似，但其缺少一系列多样化共同的结构特色，包含在胶原酶接近锌绑定结构的Asp MMP的子类、酪氨酸和甘氨酸残留。MMP-19不归于之前界说的MMPs亚科，可能代表新MMPs亚宗族的第一个成员[8]，MMP-19基因定坐落染色体12q14，是迄今为止任何MMPs中的共同定位。
3.2 MMP-19的表达和效果
MMP-19基因在一个类风湿关节炎患者和人类肝cDNA库中被克隆出来，其广泛表达于正常人体安排，包含乳腺、胎盘、肺、胰腺和健康的表皮等安排。在正常对照患者脑白质，MMP-19组成型表达整个脑本质内的小胶质细胞[9]，同样在增殖的星形细胞瘤/神经胶质瘤细胞中高表达，其表达可促进细胞经过大脑的ECM侵略[10]。有研讨显现在卵巢接壤性肿瘤和卵巢癌中MMP-19基因的蛋白产品呈高表达[11]。有研讨显现，MMP-19在鼻咽癌安排中的表达较在正常鼻咽上皮安排中的表达显着下降。国外学者发现，乳腺和皮肤恶性肿瘤构成进程中MMP-19表达会下调[12-13]，在MMP-19表达缺失的小鼠中肿瘤重生血管和侵袭性会添加，提示其在肿瘤发作、开展进程中起必定的效果[3]。现在以为MMP-19在某些肿瘤整个发作、开展进程中起两层效果。Sadowsik等[8]检测MMP-19在人鼻咽癌的细胞成长和成瘤进程中起重要效果，能显着下降细胞的克隆才能；在部分恶性肿瘤的初始构成中，MMP-19是不表达或弱小表达的，然后加速肿瘤重生血管的成长和增强细胞侵袭性；跟着恶性肿瘤的添加，MMP-19表达会增强，其可经过细胞因子和胰岛素样成长因子（insulin-like growth factors，IGFs）信号通道来调理细胞的黏赞同增殖，但其表达可能会低于在正常安排中的表达；这种两层效果的发作可能是跟着肿瘤的开展，肿瘤细胞对MMP-19的灵敏性下降所造成的。对肿瘤的两层效果在MMP-9[14]、MMP-11[15]和MMP-12[16]中也曾有过报导。
3.3 MMP-19在恶性肿瘤中的研讨进展
3.3.1 MMP-19与血管构成 血管在生成进程中，需求血管BM和ECM的降解，也需求内皮细胞的搬迁和侵入周围安排。MMPs被以为在BM和ECM重塑中发挥核心效果，其不只经过降解ECM的成分有助于血管重塑，还经过多种办法增强血管生成特定的MMP，以协助周围细胞脱离血管进行血管生成，并切开内皮细胞的细胞黏附。MMP-19作为MMPs的负面效果，可经过蛋白水解裂解发作内源性血管生成按捺剂，较强地按捺血管内皮细胞搬迁和血管增殖，一起，MMP-19处理人类血纤维蛋白溶酶原的特征性裂解柄生成三个血管抑素样片段，这三个血管抑素样片段的分子量为35、38和42 kD，能显着按捺人微血管内皮细胞的增殖，并削减毛细血管样结构的生成。
3.3.2 MMP-19与VEGF VEGF是由多种培育肿瘤细胞系中发现的一种新式成长因子，是体内重要的促血管生成要素。VEGF宗族有五个成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘成长因子（PIGF）。VEGF-A在诱导重生血管中起首要效果[17]。Lee等[18]发现MMP-19调理血管生成是经过效果于VEGF-A完成的，VEGF-A是血管生成前期一种非常重要的因子，有激烈的促内皮细胞割裂增殖、促进血管生成、进步肿瘤内微血管密度等效果，这种调理效果表现为使现存的血管膨大、密度削减，假如没有MMP-19的调理，血管生成就会构成“瀑布效应”，长出很多分支。研讨显现，MMP-19能别离与ECM结合的VEGF亚群，使之成为可溶性片段[18]，在肿瘤血管重生中发挥效果。
3.3.3 MMP-19与IGFs IGFs是一类多功用的细胞增殖调控因子，其不只在结构上与胰岛素非常类似，并且在功用上也有部分相同，在细胞增殖、割裂和分解，基因重组，胚胎成长发育，中枢神经体系的成长和肿瘤的发作、开展中起重要效果。有研讨标明，IGFs在对成纤维细胞增殖和排泄、促进成骨细胞搬迁分解和增殖方面起非常要害的效果。IGFs宗族由两种小分子多肽（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ）、两种特异性受体（IGF-Ⅰ受体和IGF-Ⅱ受体）、六种结合蛋白（IGFBP1、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP6）组成。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ有高度的同源性，但在体内的生物学效应不同，IGF-Ⅰ依靠成长激素，并介导成长激素的组成代谢功用，所以其对细胞成长和增殖、促进蛋白质及DNA组成起重要效果；IGF-Ⅱ又称成长调理素A，其不受成长激素的调理，在成人多种器官中都有表达，是参加比IGF-Ⅰ更具有主导效果的成长因子。IGFs是经过与靶细胞外表的特异性受体结合发挥效果，其特异性受体与特异性结合蛋白竞赛地结合IGFs，到达一种平衡状况。当高亲和力受体添加、IGF或胰岛素成长因子结合蛋白（IGFBPs）磷酸化、IGFBPs受特异水解酶水解时，游离IGFs含量添加，然后进步IGFs的生物利费用；此外IGF-Ⅰ受体和IGF-Ⅰ结合后，IGF-Ⅰ受体介导的信号传导通路还可与其他成长因子和受体的信号通路彼此效果和影响，进而发挥IGFs的生物学效果。MMP-19可发挥蛋白水解酶的效果水解IGFBPs[19]，经过IGFs信号通路调理细胞的添加、搬运和黏附。
3.3.4 MMP-19与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） TNF是一类能杀伤和按捺肿瘤细胞、参加免疫调理、促进细胞增殖和分解等重要的细胞炎性因子。TNF-α是其重要的结构，巨噬细胞是其首要来历，成纤维细胞和各种肿瘤细胞也可排泄和组成，TNF-α不只参加安排的炎症反响和安排损害，还可作为一种重要的激活细胞凋亡的配体[20]。有试验证明，将外源性的TNF-α注入植有肿瘤株的动物，发现其有抗肿瘤效果，可诱导肿瘤细胞发作凋亡，还可阻挠肿瘤重生血管的构成[21]。在高浓度环境下，TNF-α进入血液发挥按捺肿瘤成长和促进肿瘤凋亡等强壮的毒性效果，引起全身性反响；在低浓度环境下，诱导肿瘤部分的炎症反响及血管改动。有研讨和免疫组化试验办法检测MMP-19在成纤维细胞、毛细血管内皮细胞、巨噬细胞和在皮肤大粒化的创伤表达。MMP-19 mRNA和MMP-19蛋白在真皮成纤维细胞的表达强有力地进步了肿瘤坏死，使肿瘤部分构成低浓度环境，然后进一步激活TNF-α，诱导肿瘤的增殖和肿瘤重生血管的构成。
3.3.5 MMP-19的其他效果 MMP-19促进角化细胞增殖、搬迁和细胞黏附[22]；MMP-19在卵泡成长、排卵和黄体回归中起效果[23]；MMP-19低表达的黑色素瘤细胞株相对于MMP-19高表达的黑色素瘤细胞株对周围各种基质的黏附性添加，侵袭性下降，标明MMP-19的表达标志皮肤恶性黑色素瘤等级的添加，并可促进黑色素瘤的成长及肿瘤细胞的侵袭[24]。
4 预期和展望
MMP-19是MMPs宗族的一个亚型，在肿瘤分子范畴国内研讨较少，但其两层效果越来越引起人们的注重，尤其是作为内源性血管生成按捺剂和对VEGF-A的特殊效果，有望从基因水平的研讨中找到医治胶质瘤的打破口。
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（收稿日期：2014-01-02 本文修改：李亚聪）
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