慢粒能活多久：Ph+急性淋巴细胞白血病与缓慢粒细胞白血病急淋变的临床特征剖析

来源： 2018-11-16 16:47

庄贤栩+裴仁治+陆滢+张丕胜+刘旭辉+马俊霞+吴静怡

[摘要] 意图比较Ph+急性淋巴细胞白血病（ALL）与缓慢粒细胞白血病（CML）急淋变的临床特征。办法回忆性剖析Ph+ALL患者24例和CML急淋变患者 28例的临床材料，比较两组患者的临床材料、细胞免疫表型剖析成果以及临床作用。成果 CML急淋变组肝肿大和脾脏肿大份额明显高于Ph+ ALL组（P<0.05或P<0.01）。CML急淋变组WBC>10×109/L份额明显高于Ph+ ALL组（P<0.05）。医治前两组交融基因复制数差异无统计学含义（P>0.05）。16例Ph+ALL患者医治后到达缓解，Bcr/abl交融基因复制数均匀（0.4±0.1），10例CML急淋变患者到达血液缓解，Bcr/abl交融基因复制数均匀（50.1±15.4），两组比较差异有高度统计学含义（P<0.01）。Ph+ALL组CR发作率明显高于CML急淋变组（P<0.05），均匀生计率明显善于CML急淋变组（P<0.01）。定论 Ph+ALL与CML急淋变具有不同的临床特征和不同的遗传性特征。Ph+ALL诱导完全缓解后，Ph染色体呈阴性，而CML急淋变诱导缓解后Ph染色体依然存在。Ph+ ALL完全缓解率高于CML急淋变患者，均匀生计时刻善于CML急淋变患者。

[关键词] Ph+急性淋巴细胞白血病；缓慢粒细胞白血病急淋变；细胞免疫表型剖析

[中图分类号] R733.71 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）34-0035-04

急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是起源于白血病干细胞的一种疾病，儿童ALL治作用果好，预后相对较好。缓慢粒细胞白血病（chronic myelogenous leukemia，CML）根据疾病开展过程分为缓慢期、加快期及剧变期，剧变期是其终末阶段。Ph染色体是CML的标志性染色体，也存在某些ALL中以及少量急性髓系白血病、真性红细胞增多症、骨髓增生反常综合征中，是ALL常见的不良预后要素，Ph+ ALL占成人ALL的20%～40%，具有耐药率高、易复发和预后差等特色[1-4]。20%～30%的CML剧变为急淋变，而CML急淋变与Ph+ALL比较，具有不同的临床特色。本研讨回忆性剖析PH+ALL 患者24例和CML急淋变患者 28例的临床材料，评论其临床特征、预后等状况。现报导如下。

1材料与办法

1.1一般材料

病例来历为2008～2012年在我院医治的Ph+ ALL患者24例和CML急淋变患者28例，随访时刻超越12个月。Ph+ ALL组男14例，女10例，均匀年纪（45.1±12.4）岁；CML急淋变组男16例，女12例，均匀年纪（42.5±14.7）岁。

1.2 研讨办法

回忆性剖析患者临床材料以及免疫表型和随访成果，比较两组患者临床特征、免疫表型特征以及随访成果。（1）免疫表型剖析办法：骨髓标本2～4 mL，肝素抗凝，淋巴液梯度离心单个核细胞，活细胞免疫荧光法符号，淋系单抗包含T系和B系，髓系单抗，干/祖细胞抗原（human leukocyte antigen DR，HLA-DR），CD34等。胞浆抗原、CD34≥10%，其他表型≥20%为阳性。（2）bcr/abl交融基因检测：骨髓标本肝素抗凝，提取骨髓液单个细胞，选用酸性异硫氰酸胍-酚-氯仿提取总DNA，QT-PCR法取得bcr/abl交融基因转录本。（3）形状学分型：骨髓标本涂片，瑞吉染色以及组织化学染色，包含过氧化物酶染色、碱性磷酸酶染色、特异性酯酶染色、非特异性酯酶染色、糖原染色，进行形状学分型。

1.3 医治计划

1.3.1诱导计划均给予规范VDCLP计划，第1、8、15、21天，长春新碱（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20043326）1.5 mg/m2；第1、2、3、15、16、17天柔红霉素（阿特维斯（佛山）制药有限公司，进口药品注册证号H20100552）40 mg/m2；第1、15天环磷酰胺（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020856）800 mg/m2；第15～24天左旋门冬酰胺酶（协和发酵工业株式会社，H20030570）1万U/d；第1～28天泼尼松（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021520）40 mg/m2。

1.3.2 稳固医治患者完全缓解后，序贯给予COAP、CHOP、EA、MAE计划医治。O为长春新碱，M为米托蒽醌（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H32020 964），A为阿糖胞苷（浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20054695），E为依托泊苷（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H10940003）。第1天长春新碱1.5 mg/m2；第1～3天柔红霉素40 mg/m2；第1天环磷酰胺800 mg/m2；第1～7天阿糖胞苷150 mg/m2，第1～7天泼尼松40 mg/m2，第1～3天米托蒽醌12 mg/m2；第1～7天依托泊苷75 mg/m2。经济条件答应的患者家用伊马替尼（Novartis Pharma Schweiz AG，进口药品注册证号：H20100238）400 mg/d。

1.4 统计学办法

选用SPSS15.0统计学软件，计数材料除了表3中“伴T细胞系抗原表达”项选用Fisher准确概率法查验外其他均选用χ2查验。计量材料选用均数±规范差（x±s）标明，选用t查验。P<0.05为差异有统计学含义。

2 成果

2.1 两组临床材料比较

两组患者性别比和均匀年纪比较差异无统计学含义（P>0.05）；CML急淋变组肝脏肿大份额和脾脏肿大份额明显高于Ph+ ALL组（P<0.05或<0.01）。见表1。24例Ph+ ALL 患者中22例患者为典型Ph染色体反常，28例CML急淋变患者26例患者为典型Ph染色体反常（图1）。

2.2 实验室成果比较

两组PLT<50×109/L、Hb<60 g/L、肝功能反常份额比较差异无统计学含义（P>0.05）。CML急淋变组WBC>10×109/L份额明显高于Ph+ ALL组（P<0.05）。见表2。

2.3两组免疫表型比较

两组免疫表型比较差异无统计学含义（P>0.05）。见表3。24例Ph+ ALL患者，18例表现为单纯B淋巴细胞系抗原HAL-DR，CD10、19、79a；1例患者伴表达T淋巴细胞抗原CD2、3、7；5例患者伴表达髓系抗原CD13、33。28例CML急淋变患者中17例表达单纯B淋巴细胞系抗原HAL-DR，CD10、19、34；1例患者伴表达T淋巴细胞抗原CD2、3、7；10例患者伴表达髓系抗原CD13、33。

2.4 Bcr/abl交融基因检测成果

医治前，Ph+ALL患者交融基因复制数均匀（70.1±18.5），CML急淋变患者均匀（73.8±21.7），两组比较差异无统计学含义（t=0.656，P>0.05）。16例Ph+ ALL患者医治后到达缓解，Bcr/abl交融基因复制数均匀（0.4±0.1），10例CML急淋变患者到达血液缓解，Bcr/abl交融基因复制数均匀（50.1±15.4），两组比较差异有高度统计学含义（t=15.788，P<0.01）。

2.5 临床作用和不良反应

Ph+ ALL组CR发作率明显高于CML急淋变组（P<0.05），均匀生计率明显善于CML急淋变组（P<0.01）。Ph+ ALL组21例患者呈现不良反应，CML急淋变组24例呈现不良反应，首要为厌恶吐逆、腹泻、便秘、皮疹、掉发、消化道不良反应、皮疹，经对症处理后缓解。两组不良反应比较差异无统计学含义（P>0.05）。见表4。

3 评论

现在根据ALL不同的生物学特性拟定相应的医治计划已取得较好作用，约80%儿童和30%成人能取得长时刻无病生计，且有治好可能。伴Ph染色体，即t（9，22）（q34；q11）的急性淋巴细胞白血病（ALL）为极高危组，常伴附加染色体反常，免疫分型确诊以CD10+的前B细胞型为主，部分协同表达髓系抗原，CD34+患者占一半以上。Ph+ALL发作率随年纪添加明显高，在≤15岁、15～40岁、40～60岁以及≥60岁各年纪阶段发作率为2%～5%、18%、46%和35%[5]。Ph+ALL具有发病年纪偏高（>10岁），初诊时白细胞计数高，天真细胞数高，血小板计数较低，FAB-L2型，肝脾大和常有CNS-L等临床特征[6]。尽管规范诱导缓解化疗计划也能够取得完全缓解（CR），但由于疾病前期耐药，取得缓解期和生计期较短。中位生计时刻为8～16个月，无病生计率不超越10%[7，8]。

CML是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤，其特色是发作许多不成熟白细胞，其在骨髓内集合，按捺骨髓正常造血；且能经过血液全身分散，导致患者呈现贫血、出血、感染及器官滋润等[9]。CML的病因仍未清晰，约90%～95%患者呈现Ph染色体。Ph染色体是CML特异性染色体改动，成人20%～40%ALL和5%儿童ALL也会呈现Ph染色体[12，13]。Ph染色体是22q11的bcr基因和9q34的abl基因构成交融基因bcr/abl，编码原癌蛋白，原癌蛋白激活酪氨酸激酶，在CML的发作和开展过程中发挥重要作用[14]。因bcr基因的开裂点存在差异，因而可构成不同的交融基因，典型的CML大部分交融基因在首要开裂点簇集区内开裂而交融，编码胞浆蛋白分子量210kD，即P210交融蛋白，其他较少见的交融基因首要编码P190交融蛋白等。P210交融蛋白和P190交融蛋白均具有反常高的酪氨酸激酶活性，存在P190交融蛋白的ALL复发率、恶性程度均较存在P210交融蛋白的ALL患者。Bcr/abl是CML和Ph+ALL的发动因子，但其在分子水平以及临床特征等方面存在较大的差异。Ph+ALL复制数目反常以及bcr/abl下流发作骤变，使Ph+ALL侵略性更强，并使其表现出许多附加的遗传学改变[15]。在本研讨中Ph+AAL组外周血白细胞计数明显低于CML急淋变组，肝肿大、脾肿大份额明显低于CML急淋变组，完全缓解率高于CML急淋变组，均匀生计期明显善于CML急淋变组。两组免疫表型无明显差异，首要表达B淋巴系的抗原，可随同髓系抗原或许T细胞抗原，标明Ph+ALL预后差、复发率高，而CML剧变期惯例化作用果也很差。CML急淋变的缓解率约50%，急髓变的缓解率低于20%，而且缓解期继续时刻段，很快就会再次进入剧变期。

Bcr/abl蛋白可反常继续激活酪氨酸激酶，后者催化磷酸基团从三磷酸腺苷转移到酪氨酸残基上，这是正常造血细胞转变为恶性造血细胞的中心。伊马替尼是2-苯胺基嘧啶衍生物的一个小分子，对bcr/abl酪氨酸激酶具有高选择性的按捺作用[16]。造血干细胞按捺是医治ALL的有用办法，可是有必要待疾病缓解后才干进行。尽管异基因造血干细胞移植作用优于惯例化疗，可是现在承受异基因造血干细胞移植的患者份额较低，这与缺少供者、耐药性疾病、移植前复发、患者年纪高级要素有关。Ph+ALL患者行伊马替尼医治后，承受造血干细胞移植的份额会明显升高，且可取得长时刻生计。Ph染色体大多仅在造血细胞的恶性克隆中存在，并跟着恶性造血细胞克隆消失而消失。本研讨中Ph+ALL患者经医治诱导达完全缓解后，Ph+骨髓细胞消失，而CML急淋变患者诱导缓解达完全缓解后，仍存在Ph染色体阳性的骨髓细胞，提示Ph+ALL经化疗达完全缓解后，细胞遗传学、分子生物学反常均能得到纠正，而CML急淋变患者尽管血液学达完全缓解，可是细胞遗传学并没有完全缓解，也没有纠正分子生物学反常。

总归，Ph+ALL与CML急淋变具有不同的临床特征和不同的遗传性特征，Ph+ALL诱导完全缓解后，Ph染色体呈阴性，而CML急淋变诱导缓解后Ph染色体仍存在。Ph+ALL完全缓解率高于CML急淋变患者，均匀生计时刻善于CML急淋变患者。

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（收稿日期：2014-08-19）