贺华
[摘要] （miRNA）归于非编码的单链小RNA的一种，其在细胞分解、增殖及凋亡进程中发挥着重要效果。本研讨为了解miRNA在食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌等消化系统肿瘤研讨中的使用状况，搜集了近年来国内外有关miRNA与消化系统肿瘤联系的文献并进行总述。
[关键词] 细小核糖核酸；消化系统肿瘤；恶性肿瘤
[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2016）03（a）-0011-03
[Abstract] （miRNA） is a kind of single stranded small RNA，which plays an important role in cell differentiation，proliferation and apoptosis.In order to understand the application of micro RNA （miRNA） in the study of digestive system tumor in esophageal cancer，gastric cancer，colorectal cancer，liver cancer，pancreatic cancer，and so on，we have collected and summarized the literatures on the relationship between miRNA and digestive system in recent years.
[Key words] Micro RNA；Digestive system tumor；Malignant tumor
细小核糖核酸（miRNA）是近年来发现的一类非编码的单链小RNA，在转录后对基因表达进行负调控，参加细胞分解、增殖及凋亡等一列重要进程。自从2004年Calin等[1]提醒了miRNA与人类肿瘤构成的联系以来，越来越多的研讨证明miRNA可经过其靶基因参加肿瘤的多条信号通路，影响肿瘤的发作和开展，发挥相似癌基因或抑癌基因的功用，在消化系统肿瘤成长、增殖和搬运中扮演着非常重要的人物。
1 miRNA与食管癌
食管癌（esophageal cancer，EC）是常见的恶性肿瘤之一，其主要类型是食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell careinoma，ESCC），占EC中的90%以上。EC的发作、开展触及多个癌基因、抑癌基因的骤变，是多基因、多要素、多进程协同效果的成果。Komatsu等[2]选用RT-PCR办法在50例ESCC和20例对照血浆样本中检测选取的癌基因miR-21及肿瘤抑癌基因miR-375，发现患者血浆miR-21水平升高，miR-375则显着下降，高水平的miR-21还与ESCC患者的血管侵袭、复发密切相关。Kurashige等[3]对71例ESCC患者和39例健康者对照血清样本进行检测时发现，miR-21在ESCC血清中显着升高，术后或化疗后则显着下降，以为血清miR-21不只可作为确诊ESCC的特异标志物，也能作为ESCC患者是否对化疗发作反响的分子标志物。刘清等[4]运用脂质体介导的细胞转染办法，使用RNA搅扰技能将人工合成的let-7、let-7按捺剂和随机序列别离传入ESCC细胞Eca109中，发现转染let-7后ESCC细胞增殖遭到按捺，而转染let-7按捺剂后，癌细胞增值按捺显着削弱，提示ECSS细胞Eca109中的let-7表达量可影响癌细胞增值，let-7低表达则癌细胞出现增值趋势，说明let-7在ESCC中发挥抑癌基因效果。该研讨还发现let-7在低分解癌安排中的表达量低于高分解癌安排，显现肿瘤恶性程度越高，let-7表达水平越低，let-7可能参加了ESCC恶变的进程。Chen等[5]研讨发现，在ESCC中miR-92a是显着表达，而且与淋巴结搬运和TNM分期有显着相关，以为有可能被作为独立的猜测要素。
2 miRNA与胃癌
胃癌（gastric cancer，GC）是全球癌症致死的第二大主要要素。GC患者的存活率、治愈率低，复发率高，预后差，缺少有用的前期确诊标志物。近年来很多研讨显现，miRNA表达谱有望成为GC前期确诊及进程监测的特异标志物，对GC患者的诊治及预后具有重要临床使用含义。在未分解GC安排中，miR-34b、miR-34c和miR-128a表达上调[6]，HMGA2表达上调可作为GC的一个独立预后要素，其与let-7表达呈负相关。Lin等[7]研讨发现，miR-27a在GC安排中表达升高，按捺miR-27a的表达能够显着按捺GC细胞的成长，一起证明肿瘤按捺因子是miR-27a的靶点，体外消除miR-27a，基因在miRNA水平缓蛋白水平都上调，进一步支撑了miR-27a在GC发作进程中发挥了癌基因效果；Bandres等[8]选用miRNA芯片和原位杂交技能证明miR-451在GC安排和细胞中表达下调，可显着下降GC细胞的增殖水平，一起进步GC细胞对放疗的灵敏性。Jiang等[9]研讨发现，miR-421在73.33%（44/60）的GC样本中表达，以miR-421作为标志物，GC检出率显着高于经过血清癌胚抗原（CEA）的检出率（P<0.01），因而估测miR-421有望成为GC确诊的一个标志物。研讨标明miRNA与GC的医治有关，现在已经有人工合成RNA，能够将其导入体内用于按捺肿瘤安排中高表达的miRNA或进步低表达的miRNA。例如体内导入siRNA（小搅扰RNA）或shRNA（异源双链RNA）缄默沉静靶基因技能[10]，这种使特定miRNA失活的医治办法更安稳且毒性较低。
3 miRNA与结直肠癌
结直肠癌（colorectal carcinoma，CRC）是西方国家第三大常见癌症，预后差，肿瘤的搬迁和侵袭率高。跟着生活条件的改进，饮食习惯的改动，我国CRC发病率逐年增多。近10年来，特异表达的miRNA在CRC的发作和开展进程中所起的重要效果遭到了广泛重视。刘华等[11]搜集100例CRC患者内镜活检安排和血清标本，使用RT-PCR办法检测miR-21和miR-146a的表达水平，并剖析其表达与临床病理特征之间的联系，成果显现miR-21在CRC患者安排和血清中表达显着升高，其高表达与肿瘤的临床分期、淋巴结搬运有关，提示其可能在肿瘤细胞滋润及搬运中发挥效果。而CRC安排中miR-146a表达下降，且其下降程度与肿瘤临床分期、肿瘤分解程度有关，因而miR-146a可能发挥抑癌基因的效果，具有按捺肿瘤细胞侵袭、分解等功用。王迎昕等[12]研讨发现，在CRC中有12个miRNA表达水平增高，别离为miR-106b、miR-135b、miR-18a、miR-18b、miR-196b、miR-19a、miR-224、miR-335、miR-424、miR-20a、miR-301b和miR-374a，因而，这些miRNA在CRC与癌旁安排中存在差异表达，猜测其下流靶基因中大部分与肿瘤相关，提示它们可能在CRC前期发作、开展进程中起着重要的调控效果。别的，miRNA在CRC靶向医治中与肿瘤化学医治药物反抗有关[13]，miR-215经过按捺细胞周期核中心体调理蛋白（DTL）的表达而诱导细胞G2期阻滞，进而按捺细胞增殖，导致二氢叶酸还原酶按捺剂甲氨蝶呤和胸核苷酸合酶按捺剂雷替曲塞的药物反抗添加。
4 miRNA与肝癌
原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）在全球恶性肿瘤中发病率居第六位，具有侵袭力强和死亡率高的特色，在我国其死亡率占癌症死因第三位，严重威胁人类健康，研讨标明miRNA与HCC的发作、开展密切相关。Wang等[14]研讨证明在HCC构成前期，miR-155、miR-221、miR-222和miR-21上调，miR-122下调，进一步研讨发现，miR-155与肝脏损害及HCC发作密切相关。Coulouarn等[15]研讨发现，miR-122与致病要素、肿瘤巨细、分解程度及预后密切相关，还与分解相关的肝细胞核因子宗族、肿瘤搬运相关基因存在相关性，迄今为止，已发现多种miRNA可作为HCC的标志物。Yamamoto等[16]研讨显现，miR-500是一种胚胎高表达的miRNA，在HCC患者肝安排及血清中表达显着升高，HCC切除术后miR-500表达显着下降，部分患者乃至康复至正常水平，提示miR-500可能成为HCC确诊目标之一。将miRNA引进肿瘤基因医治的手法可大致归纳为引进抑癌基因性的miRNA和敲除或敲减癌基因性的miRNA，即经过康复或按捺miRNA的功用来到达基因医治的意图。Liu等[17]研讨发现miRNA按捺剂可下调miR-21含量，并效果于抑癌基因人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）、程序性细胞凋亡因子4（PDCD4）等，参加HCC细胞周期和凋亡的调理，削减细胞增殖和侵袭，提示按捺miR-21可能成为医治HCC的有用办法。检测相关miRNA还可判别HCC预后。Xiong等[18]研讨剖析，HCC患者癌安排中miR-29较其癌旁安排表达削减，进一步研讨发现miR-29b下调与AFP水平上调有相关，多变量剖析进一步说明miR-29b下调与HCC患者预后相关。
5 miRNA与胰腺癌
胰腺癌（pancreatic cancer，PaC）是最致命性的恶性肿瘤之一，大多数患者在肿瘤搬运后才确诊出来，5年的存活率仅为6%，故寻觅在肿瘤不行切除前确诊出PaC的生物标志物火烧眉毛。miRNA在各类癌症中的研讨为医治PaC供给了新思路，现在能够使用检测miRNA的表达差异来区别PaC与正常胰腺安排，例如miR-103与miR-107的表达上调联合miR-155的表达下调[19]，不只如此，检测miRNA还能够区别缓慢胰腺炎与PaC，例如miR-216与miR-217的表达上调联合miR-133a的表达下调。最近的研讨发现miR-99、miR-100、miR-100-1/2、miR-125a、miR-125b-1、miR-199a-1和miR-199a-2在PaC及缓慢胰腺炎中比正常胰腺安排表达要高；miR-21、miR-221、miR-222、miR-181a、miR-181b、miR-181d和miR-155也能够用来区别正常胰腺安排、缓慢胰腺炎及PaC。Wang等[20]检测了胰腺癌患者血清中miR-21、miR-210、miR-155和miR-196a的表达状况，发现miR-155及miR-196a在PaC患者血清中表达是升高的，其灵敏度达64%、特异度为89%，且其升高的程度与疾病的发展相关[21-22]，说明检测血清中miRNA来确诊PaC是可行的，为PaC的确诊供给一种新的高特异性、高灵敏的血清分子标志物[23]。国内外的研讨标明[24]，miR-34可经过调理信号途径的下流靶点Bcl-2和Notch1/2来康复p53缺失人类PaC细胞p53的抑癌功用，而且miR-34在PaC干细胞自我更新中发挥重要效果[25]，因而康复miR-34在PaC患者中的表达可能成为一种独特的分子医治办法。
6 小结
综上所述，miRNA参加了肿瘤细胞的增殖、搬迁、凋亡等进程，而且在肿瘤的确诊、医治、预后等方面发挥了重要的效果，但miRNA调控肿瘤的详细效果机制还未彻底说明，miRNA的切当功用及影响要素更是知之甚少。跟着对miRNA功用了解的深化，可能为肿瘤的分子基础研讨供给一个新的视角和思路，为临床肿瘤的确诊、医治和防备供给新的办法和手法。信任在不久的将来，miRNA无论是作为消化系统肿瘤确诊的标志物，仍是作为医治的靶点，必将在临床上有宽广的使用远景。
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（收稿日期：2015-09-08 本文修改：顾雪菲）
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