张晓锋+徐阿曼+韩文秀
[摘要] 意图 检测TNBC癌安排中Ki67的表达，评论其与各临床病理特征的联系以及临床含义。 办法 免疫组化法检测61例TNBC癌安排和522例NTNBC癌安排中的Ki67的表达状况，剖析其与三阴乳腺癌组和非三阴乳腺癌组的临床病理特征的联系。 成果 Ki67在TNBC安排中阳性率为90.2%，较NTNBC阳性率高，具有计算学含义，且表达与肿瘤巨细、临床分期、安排学分级相关；与年纪、淋巴结有无搬运无关。 定论 在TNBC癌安排中Ki67表达的阳性率与肿瘤巨细、临床分期、安排学分级相关，等级越高，阳性表达率越高。Ki67有望作为一种有潜力的独立的肿瘤标志物，用于辅佐并点评TNBC作用及预后。
[关键词] Ki67；三阴乳腺癌；免疫组化
[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）34-0039-03
乳腺癌为我国女人最常见的恶性肿瘤，近年来逐步出现增长率升高、年轻化的趋势。诸类型乳腺癌中，以三阴乳腺癌（TNBC）即雌激素受体（ER）阴性、孕激素受体（PR）阴性和人类表皮生长因子受体2（Her-2）阴性[1]最为特别。与非三阴乳腺癌（NTNBC）比较，TNBC肿块较大、年纪较轻、安排学分级恶性程度高，现在缺少有用医治药物，5年生存率低一级。因当时缺少特异性的前期确诊目标，故探寻用于监测TNBC发作、发展、预后及医治计划和药物挑选的肿瘤学目标成为当时研讨TNBC火烧眉毛的严重课题之一。Ki67是近年来以为更能有用点评肿瘤细胞增殖活性的重要符号物。本研讨选用免疫组化办法，检测乳腺癌安排中Ki67的表达，剖析其与乳腺癌病理类型、发病年纪、临床分期、淋巴结有无搬运、ER、PR、Her-2等临床病理参数之间的联系，为TNBC的医治及预后判别供给新思路。
1 材料与办法
1.1 一般材料
搜集2012年1月～2013年12月间我院普外科收治的乳腺癌病理存档腊块583例，TNBC规范：ER（-）、PR（-）、Her-2（-），ER、PR为胞核显色、Her-2为胞膜染色。ER、PR>1%肿瘤细胞上色为阳性；依据ASCO/CAP规范进行Her-2评判：0（阴性）：无染色或<10%的膜染色；1+（阴性）：>10%的肿瘤细胞膜弱小或不完好的膜染色；2+（弱阳性）：>10%细胞弱到中等膜染色；3+（强阳性）：>30%中比及强的完好膜染色。对Her-2呈2+且抛弃做FISH进一步检测的病例，为防止添加假阳性予以摒弃，终究取得TNBC患者61例。术前均未进行放化疗及免疫医治。
1.2 材料及试剂
所用ER、PR、Her-2，Ki67检测抗体均购自迈新公司。
1.3 免疫安排化学染色法
惯例白腊切片，厚4 μm，柠檬酸盐抗原修正液中高温抗原修正，惯例进行ER、PR、Her-2、Ki67的SP法免疫组化染色，DAB显色。免疫组化成果的断定严厉依照迈新公司供给的说明书进行，Ki67染色阳性以棕褐色颗粒坐落细胞核内为准。据Beesley等免疫分级法，按阳性细胞所占百分比并参照上色强度判别分级：无显着上色或阳性细胞数<5%为阴性（-），阳性细胞数5%～25%为弱阳性（+），阳性细胞数25%～50% 为中阳性（++），阳性细胞数≥50%为强阳性（+++）。
1.4 计算学办法
选用SPSS 17.0计算学软件进行数据剖析，计数材料选用χ2查验，P<0.05标明差异具有计算学含义。
2 成果
2.1 Ki67在TNBC及NTNBC中的表达状况及差异
分别对两组中Ki67的表达状况进行计算，成果显现：TNBC组Ki67阳性表达率为90.2%（55/61），NTNBC组Ki67阳性表达率为79.9%（417/522），TNBC组Ki67阳性表达率显着高于NTNBC组，差异具有显着计算学含义（P<0.01）。见表1。Ki67（-）与Ki67（+）免疫组化表达特色，见封三图1、2。
2.2 TNBC与各临床病理联系
61例TNBC患者中，肿瘤>5 cm的Ki67无阴性病例，遂将2～5 cm组及>5 cm组合并为一组。安排学分级中无Ⅰ期病例，表格内予以删去；TNM分期中Ⅳ期Ki67全阳性，予以Ⅲ+Ⅳ期合并为一组。病理分类中浸润性导管癌52例，占85.2%，其他分类份额小，且存在部分例数在Ki67分级中为0的状况，予以合并为其他类，见表2。成果显现：TNBC中病理类型以浸润性导管癌为主，其他病理类型零散散布；肿瘤直径>2 cm时，Ki67阳性表达率为65.6%（u=-2.745，P<0.05）；TNM分期中Ⅰ+Ⅱ期计29例，Ⅲ+Ⅳ期计32例，临床分期越高，Ki67阳性表达率越高（u=-2.741，P<0.05）；安排学分级中Ⅱ级31例，Ⅲ级30例，但Ⅲ级Ki67阳性表达率显着高于Ⅱ级（u=-2.464，P<0.05）。而患者年纪分组（u=-0.154，P>0.05）及淋巴结有无搬运分组（u=-0.275，P>0.05）成果显现差异无计算学含义。
3 评论
乳腺癌医治计划的挑选及预后判别是现在临床作业中所有必要面临的难题，传统参阅要素包含肿瘤的巨细、有无淋巴结搬运、病理类型、临床分期、安排学分类、ER、PR及Her-2表达状况。历经多年的试验及临床研讨已证明ER、PR及Her-2三种受体不同的表达成果，其医治计划以及预后差异颇大：ER、PR阳性优先运用内分泌医治，如三苯氧胺、来曲唑等；Her-2过表达能够运用靶向医治如赫赛汀等，而关于TNBC，现在尚无特效药物，缺少特异性医治计划，仍以化疗为主，作用欠佳，五年生存率显着较NTNBC低。寻觅独立的、对TNBC乳腺癌能进行预后评测并辅导采纳适宜医治计划的肿瘤符号物，成了现在TNBC研讨者的研讨要点。
Ki67于1983年被发现，已成为点评多种肿瘤细胞增殖活性的抱负标志物。其在细胞周期中从G1后期表达，S期及G2期升高，M期最高，晚期消失[2]，其半衰期<1小时，细胞周期后期敏捷降解[3]。现多个文献证明，Ki67的表达与乳腺癌有很大相关性[4]，且对肿瘤细胞经过Ki67的单克隆抗体进行免疫组化定位定量剖析最为牢靠、简洁，对恶性肿瘤的前期确诊、医治办法的挑选和预后的判别很有协助。F Bertucci等[5]称Ki67可作为乳腺癌临床预后参数。本研讨显现跟着临床分期、安排学分级、肿瘤巨细、病理学类型等级越高，Ki67阳性表达率及表达分数越高。结合多年的临床实践经历，诸要素与患者预后成反比，因而检测Ki67阳性表达率及表达分数对初步判别患者预后具有实际含义。
Kurebayashi等[6]研讨称PR（-）、高Ki67表达均为独立的猜测远处搬运，预后不良的目标，患者单用内分泌作用欠安。Pathmanathan N等[7]研讨203例淋巴结阴性乳癌患者，采纳医治计划为保乳术+放疗，均匀随访183个月（规划156～277个月），成果29例（14.3%）死于乳腺癌。Ki67表达例数193/203例（95.1%）。依据Ki67表达分数高低分“Ki67-low”（n=70）和“Ki67-high”组（n=123）两组。乳腺癌患者15年存活率分别为Ki67-low 97.1%和Ki67-high 77.6%。依据分子亚型分组[8]：Luminal A型[Her-2（-），ER（+），Ki67≤14%]，Luminal B型[Her-2（-），ER（+），Ki67>14%]和TNBC[ER/PR（-）和Her-2（-），任何Ki67]。15年生存率分别为91.7%、79.4%和75.8%。定论标明乳腺癌生存率与Ki67以及TNBC较NTNBC在计算学上具有显着差异，高Ki67表达以及TNBC患者预后更差。也有研讨称Ki67比肿瘤病灶缩小更能反映肿瘤对化疗的敏感性，对乳腺癌医治计划的挑选以及治作用果的点评有辅导含义[9]。本研讨发现TNBC患者的Ki67表达水平显着高于NTNBC（TNBC组Ki67阳性表达率为90.2%比照NTNBC组Ki67阳性表达率为79.9%，且表达分数具有计算学含义，P<0.01）。归纳国表里的研讨，提示Ki67监测关于TNBC的医治计划的挑选以及对计划的作用有着快捷明晰的提示。
本研讨还显现，TNBC组Ki67表达差异与患者年纪、淋巴结有无搬运无关（P>0.05）。据欧美国家计算，TNBC占悉数乳腺癌的10%～17%。本研讨中583例乳腺癌中三阴乳腺癌61例，占10.5%，TNBC的肿瘤均匀巨细为2.97 cm；安排学分级中无Ⅰ级病例，以及与国表里研讨材料存在其他计算学差异原因考虑系：①本研讨的样本规划不大，导致计算偏倚；②部分Her-2（2+）患者因经济、技能条件或抛弃进一步做FISH检测；③安徽地区经济文明欠发达，部分患者缺少如期体检的认识，直径较小、无症状病灶未能被及时发现，或发现病灶，但由于怯医致病况延误，导致前期数据较少；④对数据及分级等判别不同，专家可能存在部分片面及经历要素；⑤与国外材料的研讨人群具有种族差异；⑥和NTNBC比较，TNBC本身具有共同的生物学特征。
归纳现在国表里以及本研讨，TNBC患者的Ki67表达水平显着高于NTNBC[10]，Ki67表达与临床分期、安排学分级、肿瘤巨细、病理学类型有关，等级越高，阳性表达分数越高。而Ki67本身具有性价比优胜，各医院广泛运用，定量剖析简洁、牢靠的优势，供给预后信息超越传统点评临床病理的目标。Ki67有望作为一种有潜力的独立的肿瘤标志物，用于辅佐并点评TNBC作用。但当时国表里研讨普遍存在样本量较小、研讨要素单一的窘境，对Ki67仍需进一步深化的、大样本的规范化研讨[11]。
[参阅文献]
[1] 王新云，尹迎春，韩红梅. 三阴性乳腺癌安排中p53， Ki67， EGFR的表达改变及含义[J]. 山东医药，2012，51（46）：68-69.
[2] 董欢，林燕苹，应学翔，等. Ki67，增殖细胞核抗原在不同分子分型乳腺癌安排中的表达及含义[J]. 中华乳腺病杂志（电子版），2013，7（2）：15-20.
[3] Tan PH，Bay BH，Yip G，et al. Immunohistochemical detection of Ki67 in breast cancer correlates with transcriptional regulation of genes related to apoptosis and cell death[J]. Modern pathology，2005，18（3）：374-381.
[4] Feeley LP，Mulligan AM，Pinnaduwage D，et al. Distinguishing luminal breast cancer subtypes by Ki67， progesterone receptor or TP53 status provides prognostic information[J].Modern Pathology，2014，27：554-561.
[5] F Bertucci，P Finetti，H Roche，et al. Comparison of the prognostic value of genomic grade index， Ki67 expression and mitotic activity index in early node-positive breast cancer patients[J]. Annals of Oncology，2013，24：625-632.
[6] Kurebayashi J，Kanomata N，Shimo T，et al. Marked lymphovascular invasion， progesterone receptor negativity， and high Ki67 labeling index predict poor outcome in breast cancer patients treated with endocrine therapy alone[J].Breast Cancer，2014，21：214-222.
[7] Pathmanathan N，Balleine RL，Jayasinghe UW，et al. The prognostic value of Ki67 in systemically untreated patients with node-negative breast cancer[J]. Journal of clinical pathology，2014，67：222-228.
[8] 沈三弟，陈卓荣，黄湛，等. Ki67在不同分子类型乳腺癌安排中的表达及含义[J]. 有用癌症杂志，2012，27（3）：247-249.
[9] Gong P，Wang Y，Liu G，et al. New insight into ki67 expression at the invasive front in breast cancer[J]. PloS one，2013，8（1）：e54912.
[10] 陈楠，党诚学，王晓燕，等. Ki67在三阴性乳腺癌中的表达及与C—erbB-2的联系[J]. 现代肿瘤医学，2012， 20（8）：1631-1633.
[11] Kontzoglou K，Palla V，Karaolanis G，et al. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis[J]. Oncology，2013，84（4）：219-225.
（收稿日期：2014-09-15）
Ki67于1983年被发现，已成为点评多种肿瘤细胞增殖活性的抱负标志物。其在细胞周期中从G1后期表达，S期及G2期升高，M期最高，晚期消失[2]，其半衰期<1小时，细胞周期后期敏捷降解[3]。现多个文献证明，Ki67的表达与乳腺癌有很大相关性[4]，且对肿瘤细胞经过Ki67的单克隆抗体进行免疫组化定位定量剖析最为牢靠、简洁，对恶性肿瘤的前期确诊、医治办法的挑选和预后的判别很有协助。F Bertucci等[5]称Ki67可作为乳腺癌临床预后参数。本研讨显现跟着临床分期、安排学分级、肿瘤巨细、病理学类型等级越高，Ki67阳性表达率及表达分数越高。结合多年的临床实践经历，诸要素与患者预后成反比，因而检测Ki67阳性表达率及表达分数对初步判别患者预后具有实际含义。
Kurebayashi等[6]研讨称PR（-）、高Ki67表达均为独立的猜测远处搬运，预后不良的目标，患者单用内分泌作用欠安。Pathmanathan N等[7]研讨203例淋巴结阴性乳癌患者，采纳医治计划为保乳术+放疗，均匀随访183个月（规划156～277个月），成果29例（14.3%）死于乳腺癌。Ki67表达例数193/203例（95.1%）。依据Ki67表达分数高低分“Ki67-low”（n=70）和“Ki67-high”组（n=123）两组。乳腺癌患者15年存活率分别为Ki67-low 97.1%和Ki67-high 77.6%。依据分子亚型分组[8]：Luminal A型[Her-2（-），ER（+），Ki67≤14%]，Luminal B型[Her-2（-），ER（+），Ki67>14%]和TNBC[ER/PR（-）和Her-2（-），任何Ki67]。15年生存率分别为91.7%、79.4%和75.8%。定论标明乳腺癌生存率与Ki67以及TNBC较NTNBC在计算学上具有显着差异，高Ki67表达以及TNBC患者预后更差。也有研讨称Ki67比肿瘤病灶缩小更能反映肿瘤对化疗的敏感性，对乳腺癌医治计划的挑选以及治作用果的点评有辅导含义[9]。本研讨发现TNBC患者的Ki67表达水平显着高于NTNBC（TNBC组Ki67阳性表达率为90.2%比照NTNBC组Ki67阳性表达率为79.9%，且表达分数具有计算学含义，P<0.01）。归纳国表里的研讨，提示Ki67监测关于TNBC的医治计划的挑选以及对计划的作用有着快捷明晰的提示。
本研讨还显现，TNBC组Ki67表达差异与患者年纪、淋巴结有无搬运无关（P>0.05）。据欧美国家计算，TNBC占悉数乳腺癌的10%～17%。本研讨中583例乳腺癌中三阴乳腺癌61例，占10.5%，TNBC的肿瘤均匀巨细为2.97 cm；安排学分级中无Ⅰ级病例，以及与国表里研讨材料存在其他计算学差异原因考虑系：①本研讨的样本规划不大，导致计算偏倚；②部分Her-2（2+）患者因经济、技能条件或抛弃进一步做FISH检测；③安徽地区经济文明欠发达，部分患者缺少如期体检的认识，直径较小、无症状病灶未能被及时发现，或发现病灶，但由于怯医致病况延误，导致前期数据较少；④对数据及分级等判别不同，专家可能存在部分片面及经历要素；⑤与国外材料的研讨人群具有种族差异；⑥和NTNBC比较，TNBC本身具有共同的生物学特征。
归纳现在国表里以及本研讨，TNBC患者的Ki67表达水平显着高于NTNBC[10]，Ki67表达与临床分期、安排学分级、肿瘤巨细、病理学类型有关，等级越高，阳性表达分数越高。而Ki67本身具有性价比优胜，各医院广泛运用，定量剖析简洁、牢靠的优势，供给预后信息超越传统点评临床病理的目标。Ki67有望作为一种有潜力的独立的肿瘤标志物，用于辅佐并点评TNBC作用。但当时国表里研讨普遍存在样本量较小、研讨要素单一的窘境，对Ki67仍需进一步深化的、大样本的规范化研讨[11]。
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（收稿日期：2014-09-15）
Ki67于1983年被发现，已成为点评多种肿瘤细胞增殖活性的抱负标志物。其在细胞周期中从G1后期表达，S期及G2期升高，M期最高，晚期消失[2]，其半衰期<1小时，细胞周期后期敏捷降解[3]。现多个文献证明，Ki67的表达与乳腺癌有很大相关性[4]，且对肿瘤细胞经过Ki67的单克隆抗体进行免疫组化定位定量剖析最为牢靠、简洁，对恶性肿瘤的前期确诊、医治办法的挑选和预后的判别很有协助。F Bertucci等[5]称Ki67可作为乳腺癌临床预后参数。本研讨显现跟着临床分期、安排学分级、肿瘤巨细、病理学类型等级越高，Ki67阳性表达率及表达分数越高。结合多年的临床实践经历，诸要素与患者预后成反比，因而检测Ki67阳性表达率及表达分数对初步判别患者预后具有实际含义。
Kurebayashi等[6]研讨称PR（-）、高Ki67表达均为独立的猜测远处搬运，预后不良的目标，患者单用内分泌作用欠安。Pathmanathan N等[7]研讨203例淋巴结阴性乳癌患者，采纳医治计划为保乳术+放疗，均匀随访183个月（规划156～277个月），成果29例（14.3%）死于乳腺癌。Ki67表达例数193/203例（95.1%）。依据Ki67表达分数高低分“Ki67-low”（n=70）和“Ki67-high”组（n=123）两组。乳腺癌患者15年存活率分别为Ki67-low 97.1%和Ki67-high 77.6%。依据分子亚型分组[8]：Luminal A型[Her-2（-），ER（+），Ki67≤14%]，Luminal B型[Her-2（-），ER（+），Ki67>14%]和TNBC[ER/PR（-）和Her-2（-），任何Ki67]。15年生存率分别为91.7%、79.4%和75.8%。定论标明乳腺癌生存率与Ki67以及TNBC较NTNBC在计算学上具有显着差异，高Ki67表达以及TNBC患者预后更差。也有研讨称Ki67比肿瘤病灶缩小更能反映肿瘤对化疗的敏感性，对乳腺癌医治计划的挑选以及治作用果的点评有辅导含义[9]。本研讨发现TNBC患者的Ki67表达水平显着高于NTNBC（TNBC组Ki67阳性表达率为90.2%比照NTNBC组Ki67阳性表达率为79.9%，且表达分数具有计算学含义，P<0.01）。归纳国表里的研讨，提示Ki67监测关于TNBC的医治计划的挑选以及对计划的作用有着快捷明晰的提示。
本研讨还显现，TNBC组Ki67表达差异与患者年纪、淋巴结有无搬运无关（P>0.05）。据欧美国家计算，TNBC占悉数乳腺癌的10%～17%。本研讨中583例乳腺癌中三阴乳腺癌61例，占10.5%，TNBC的肿瘤均匀巨细为2.97 cm；安排学分级中无Ⅰ级病例，以及与国表里研讨材料存在其他计算学差异原因考虑系：①本研讨的样本规划不大，导致计算偏倚；②部分Her-2（2+）患者因经济、技能条件或抛弃进一步做FISH检测；③安徽地区经济文明欠发达，部分患者缺少如期体检的认识，直径较小、无症状病灶未能被及时发现，或发现病灶，但由于怯医致病况延误，导致前期数据较少；④对数据及分级等判别不同，专家可能存在部分片面及经历要素；⑤与国外材料的研讨人群具有种族差异；⑥和NTNBC比较，TNBC本身具有共同的生物学特征。
归纳现在国表里以及本研讨，TNBC患者的Ki67表达水平显着高于NTNBC[10]，Ki67表达与临床分期、安排学分级、肿瘤巨细、病理学类型有关，等级越高，阳性表达分数越高。而Ki67本身具有性价比优胜，各医院广泛运用，定量剖析简洁、牢靠的优势，供给预后信息超越传统点评临床病理的目标。Ki67有望作为一种有潜力的独立的肿瘤标志物，用于辅佐并点评TNBC作用。但当时国表里研讨普遍存在样本量较小、研讨要素单一的窘境，对Ki67仍需进一步深化的、大样本的规范化研讨[11]。
[参阅文献]
[1] 王新云，尹迎春，韩红梅. 三阴性乳腺癌安排中p53， Ki67， EGFR的表达改变及含义[J]. 山东医药，2012，51（46）：68-69.
[2] 董欢，林燕苹，应学翔，等. Ki67，增殖细胞核抗原在不同分子分型乳腺癌安排中的表达及含义[J]. 中华乳腺病杂志（电子版），2013，7（2）：15-20.
[3] Tan PH，Bay BH，Yip G，et al. Immunohistochemical detection of Ki67 in breast cancer correlates with transcriptional regulation of genes related to apoptosis and cell death[J]. Modern pathology，2005，18（3）：374-381.
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[5] F Bertucci，P Finetti，H Roche，et al. Comparison of the prognostic value of genomic grade index， Ki67 expression and mitotic activity index in early node-positive breast cancer patients[J]. Annals of Oncology，2013，24：625-632.
[6] Kurebayashi J，Kanomata N，Shimo T，et al. Marked lymphovascular invasion， progesterone receptor negativity， and high Ki67 labeling index predict poor outcome in breast cancer patients treated with endocrine therapy alone[J].Breast Cancer，2014，21：214-222.
[7] Pathmanathan N，Balleine RL，Jayasinghe UW，et al. The prognostic value of Ki67 in systemically untreated patients with node-negative breast cancer[J]. Journal of clinical pathology，2014，67：222-228.
[8] 沈三弟，陈卓荣，黄湛，等. Ki67在不同分子类型乳腺癌安排中的表达及含义[J]. 有用癌症杂志，2012，27（3）：247-249.
[9] Gong P，Wang Y，Liu G，et al. New insight into ki67 expression at the invasive front in breast cancer[J]. PloS one，2013，8（1）：e54912.
[10] 陈楠，党诚学，王晓燕，等. Ki67在三阴性乳腺癌中的表达及与C—erbB-2的联系[J]. 现代肿瘤医学，2012， 20（8）：1631-1633.
[11] Kontzoglou K，Palla V，Karaolanis G，et al. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis[J]. Oncology，2013，84（4）：219-225.
（收稿日期：2014-09-15）
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