周林 李佩珍
[摘要]解偶联蛋白2（uncouplingprotein2，UCP2）是坐落线粒体内膜上的阳离子载体蛋白。它可以使氧化磷酸化解偶联，首要参加能量代谢和脂代谢调理，削减自由基的发作，与糖尿病、肥壮症、神经系统疾病有着亲近的联络。国内外有研讨显现：UCP2基因3′非编码区45bp碱基的缺失或刺进是神经管变形（NTDs）发作的一个独立危险要素。肥壮和糖尿病的妇女有添加神经管变形的危险，因为其代谢胚胎的环境不同。进一步讨论UCP2在NTDs中的效果关于NTDs的防治具有必定含义。
[要害词]解偶联蛋白2；神经管变形；基因多态性；相关性
[中图分类号]R722.1 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2012）12（a）-0021-03
神经管变形（neuraltubedefects，NTDs）是指以中枢神经系统为首要发病部位的一类先天性的出世缺点疾病，包含无脑、露脑、脑脊膜膨出、颅脊柱裂和脊柱裂，是构成孕妈妈流产、婴儿逝世和毕生残疾的首要原因，也是全世界一个重要的公共卫生问题，而关于神经管变形的病因还未彻底说明。影响神经管变形的要素较多，且多种要素间的交互效果杂乱。解偶联蛋白2（uncouplingprotein-2，UCP2）因为在NTDs发病中的效果及可能作为NTDs防备的潜在医治靶点而日益遭到学者的注重。现就UCP2与NTDs的联络做一总述。
1UCP2概述
UCP2是坐落线粒体内膜上的阳离子载体蛋白，编码于核基因组。它可以消除质子电化学梯度使氧化磷酸化解偶联，首要有能量代谢和脂代谢以及对线粒体膜电位（DeltaPsim）的调理等效果，经过ATP组成的调控按捺胰岛素的胞吐效果削减胰岛素的排泄和自由基发作，在许多疾病和安排细胞中有着不同的生理功用，其安排散布广泛，尤其在脂肪安排中表达较高。除了调理神经元活动之外，UCP2还参加约束活性氧的构成，保存钙稳态，并终究按捺细胞的危害。最近的依据标明，UCP2基因3′非编码区45bp碱基的缺失或刺进是NTDs发作的一个独立危险要素[1-2]。添加UCP2的表达和活性与中风和伤口后神经细胞的生计亲近相关。
2UCP2基因结构与散布
UCP2基因是在1997年被FleuryC[3]等发现并定坐落人类11号染色体上，全长8.4kb，组成于8个外显子和7个内含子跨过8kb和6.3kb长的区域，编码氨基酸308个，分子量约为33000。不翻译两个5'端的外显子，其他6个外显子均编码UCP2的跨膜单位。有3个序列和结构类似的功用区，且信号结构为线粒体能量转移蛋白，构成两个跨膜螺旋定坐落细胞质N结尾和C结尾具有细胞液定向的环衔接，类似于其他线粒体阴离子带着宗族。UCP2基因在脂肪、免疫相关安排以及胰岛中均有散布，无安排特异性。具有特别符号结构的UCP2基因可能参加跨膜转运和脂肪酸阴离子结合[4]。有经过特异性低的通道和对基质特异载体的使用两种转运方法[5]。
3UCP2与NTDs的联络
神经管变形是导致孕妈妈流产、婴儿逝世和终身残疾的首要原因之一，影响NTDs的病因触及遗传和环境要素，且多种要素间的交互效果杂乱。到现在为止，各国对NTDs的研讨现已取得了很大的流行病学发展。除叶酸摄入缺少和营养素等缺少之外，孕前肥壮是NTDs的又一重要环境危险要素[6-8]。但是，很少有已知的基因变异被确定为添加妇女肥壮的危险。肥壮体质、糖尿病、脂代谢与UCP2基因的多态性有亲近的联络[9]。引发非胰岛素依靠型糖尿病和肥壮症基因方面首要体现在解偶联蛋白基因的骤变和多态性，其对代谢的影响首要是经过有用线粒体能量偶联[10]。因而，UCP2基因可能是2型糖尿病的候选基因之一[11]。UCP2基因多位点联合变异可以进步与肥壮、糖尿病的联络[12]。因为糖尿病属全身性代谢疾病，且糖尿病孕妈妈构成子代神经管变形的患病率很高，因而，糖尿病是NTDs的重要危险要素[13]。UCP2与能量代谢、肥壮及糖尿病的相关性启示研讨者们开端重视UCP2与NTDs的联络。有研讨显现，肥壮和糖尿病的妇女有添加NTDs的危险，因为其不同的代谢胚胎的环境[14]。ParriW等研讨发现，糖尿病引起的自由基的代谢反常、氧化应激和肌醇代谢通路的交互效果也是导致子孙NTDs的一个重要原因[15]。与叶酸相关的几个基因现已被确定为NTDs的危险要素，UCP2是一个有吸引力的候选基因添加NTDs易理性，因为它可能成为衔接肥壮以及能量代谢、2型糖尿病和调理活性氧的要害基因。试验研讨也标明晰糖尿病胚胎毒性的目标经过活性氧的削减而下降，氧自由基经过不同的机制效果于胚胎[16]。但是，在患糖尿病鼠的变形胚胎中已得到证明，氧自由基添加能改动转录因子的才能调理使其氧化复原状况被改动。活性氧因为解偶联蛋白的变异而发作，使得转录因子的表达遭到影响，进而导致了神经管发育的调理遭到影响[10]。因为UCP2的变异可以影响能量代谢、体重调理和防止活性氧的发作引发肥壮和糖尿病，进而有可能成为导致NTDs的危险要素。
4UCP2基因多态性与NTDs
神经管变形是在前期的胚胎发育中，因为遗传倾向和一些致畸要素的影响，导致神经管闭合不全而发作的一组出世缺点。国外有文献报导，出世缺点与母亲患糖尿病有关[17-19]。HubinontC等从怀孕中期的孕妈妈子宫中取无脑变形胎儿的血样对胰岛素进行检测，以为高胰岛素血症可能是发作无脑儿的原因[17]。HendricksKA等[20]的调查成果发现，高胰岛素血症是NTDs的一个极强的危险要素。FriedrichMJ等[21]研讨发现糖尿病孕妈妈临产先天性出世缺点婴儿是正常的孕妈妈的2～5倍。FineEL等[19]进一步剖析了其原因，以为糖尿病孕妈妈临产先天性变形婴儿是因为胚胎中葡萄糖升高的成果引起胚胎中基因表达紊乱。2型糖尿病发病的首要机制是胰岛素反抗和胰岛B细胞功用危害，其首要的环境要素是肥壮，而胰岛素反抗和胰岛B细胞功用危害、肥壮均先发作于2型糖尿病，所以2型糖尿病的发病与影响这三方面的要素有关。且UCP2是2型糖尿病的候选基因之一，肥壮和糖尿病的妇女有添加NTDs的危险。在UCP2基因中有几种基因变异，其中就包含3′端非翻译区（3′UTRD/I）缺失与刺进一段45bp的碱基和A55位点坐落第4外显子的Ala代替Val（A55V）以及启动子区域-866位点G/A的多态性。国内外有研讨标明UCP2基因3′UTRD/I多态性是神经管变形潜在的危险要素，A55V多态性未见与神经管变形有统计学相关[1-2]。而美国德克萨斯州VolcikKA等[22]关于UCP2多态性和神经管变形联络的研讨成果显现，3′非编码区碱基的缺失和刺进和A55基因多态性与NTDs之间均存在着统计学的相关，但在爱尔兰人群的UCP2基因的研讨中却未发现这两个多态位点与NTDs有统计学相关。国内外研讨的成果不共同的原因可能是不同种族和人群之间、不同的遗传和和环境要素之间，UCP2基因多态频率散布差异所造成的。或者是样本例数缺少和人群的挑选不具代表性以及肿瘤发作的病因学中交互效果不同，病例的归入规范和偏倚的操控等。
总归，UCP2基因型的变异可能导致代谢的改动，从而使氧自由基在神经胚中的表达遭到影响，由此可添加NTDs的发病危险[23]。因为肥壮和糖尿病的妇女有添加NTDs的危险，而基因UCP2是2型糖尿病的候选基因之一，因而可能也是NTDs的易感基因型。但现在国内外UCP2多态性与神经管变形的联络研讨成果尚不共同。
综上所述，具有调理能量代谢和胰岛素排泄功用的UCP2可能是将2型糖尿病和NTDs相联络的要害基因，胰岛素反抗和B细胞的功用危害是2型糖尿病的首要发病机制，多种基因和环境要素的效果导致了2型糖尿病的发作。多项研讨已标明UCP2基因与肥壮和2型糖尿病以及NTDs有关。因为UCP2基因型的改动导致代谢的改动影响了氧自由基在神经胚中的表达，从而使NTDs的危险性添加。NTDs是遗传和环境等多种要素所造成的，且多种要素间的交互效果杂乱，其详细机制现在还不是很清楚，基因和基因之间以及基因与环境之间都存在着交互效果。假如可以经过对可能与NTDs相关基因的研讨，发现其单核苷酸多态位点。广泛寻觅神经管变形与肥壮、糖尿病的其他相关基因的联络，特别注意多种基因的联合效果，再结合环境要素在大规模的人群中进行盯梢调查研讨，为论述神经管变形的病因和机制，提醒神经管变形的遗传根底和防治具有重要含义。
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（收稿日期：2012-08-16 本文修改：陈 俊）
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